Виндамэкс капсулы 61 мг 30 штук в Рузаевке

Виндамэкс

Тафамидис (Tafamidisum)

препараты для лечения заболеваний нервной системы прочие

Продолговатые, непрозрачные мягкие желатиновые капсулы красновато-коричневого цвета с надписью белого цвета "VYN 61". Содержимое капсулы - суспензия от белого до розового цвета.

N07XX08. Тафамидис

Состав на 1 капсулу:

- действующее вещество: тафамидис 61,0 мг.

- вспомогательные вещества: макрогол 400 471,1 мг, полисорбат 20 55,5 мг, повидон (К-90) 12,0 мг, бутилгидрокситолуол 0,4 мг

Состав желатиновой оболочки:

Желатин прозрачный (L3DXHBAHR) 367,9 мг состоит из: желатин (195 Кислотный тип) 217,3 мг, сорбитола специальная глицериновая смесь 150,6 мг; краситель железа оксид красный (Е172) 1,29 мг.

Количество твердых веществ из чернил для надписи остающееся на капсуле, является следовым (не более 0,8 мг/капсула).

Надпись "VYN 61" наносится белыми чернилами Opacode (WB) NSP-78-18022.

Чернила Colorcon Ink, White Opacode (WB) NSP-78-18022 содержат следующие компоненты: спирт SDA 35А* (24,9 % м/м), аммония гидроксид* 28 % (0,9 % м/м), изопропанол* (8,2 % м/м), вода очищенная* (9,9 % м/м), макрогол MW400 (полиэтиленгликоль) (2,3 % м/м), поливинилацетата фталат (10,4 % м/м), пропиленгликоль (24,0 % м/м), титана диоксид (19,6 % м/м).

*удаляется в процессе производства и в конечном продукте отсутствует.

Лецитин соевый и триглицериды со средней длиной цепи используются в производственном процессе в качестве лубрикантов для смазки желатиновой ленты.

Препарат Виндамэкс показан для лечения транстиретинового амилоидоза, обусловленного транстиретином дикого типа или наследственной формой заболевания, у взрослых пациентов с кардиомиопатией (ATTR-КМП).

* гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;

Препарат Виндамэкс следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени.

Женщины, способные к деторождению

Женщины, способные к деторождению, должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения препаратом Виндамэкс и, вследствие продолжительного периода полувыведения, в течение одного месяца после завершения лечения.

Беременность

Данные по применению препарата Виндамэкс у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных показали эмбриофетальную токсичность. Препарат Виндамэкс не рекомендуется применять во время беременности, а также женщинам способным к деторождению, и не использующих контрацептивы.

Период грудного вскармливания

Доступные данные у животных показали, что тафамидис проникает в грудное молоко. Нельзя исключить риск для новорожденного/младенца. Препарат Виндамэкс не следует принимать во время грудного вскармливания.

Фертильность

В доклинических исследованиях отрицательного влияния на репродуктивную функцию не наблюдалось.

Лечение следует начинать под контролем врача, имеющего опыт оказания медицинской помощи пациентам с амилоидозом или кардиомиопатией.

Если у пациента имеется специфический медицинский анамнез или признаки сердечной недостаточности или кардиомиопатии, этиологический диагноз должен устанавливаться врачом, обладающим знаниями по оказанию медицинской помощи пациентам с амилоидозом или кардиомиопатией, для того, чтобы подтвердить ATTR-КМП и исключить AL-амилоидоз до начала приема тафамидиса при помощи соответствующих инструментов оценки, таких как сцинтиграфия с остеотропными радиофармацевтическими препаратами и анализы крови/мочи и/или гистологическое исследование биоптатов, а также генотипирование транстиретина (ТТР) для того, чтобы охарактеризовать процесс как дикий тип или наследственный.

Режим дозирования

Рекомендуемая доза препарата Виндамэкс составляет одну капсулу 61 мг тафамидиса внутрь один раз в сутки.

Способ применения

Для приема внутрь.

Капсулы следует глотать целиком, не измельчая и не разрезая. Препарат Виндамэкс можно принимать в независимости от приема пищи. Виндамэкс 61 мг (тафамидис) соответствует 80 мг тафамидиса меглюмина. Тафамидис и тафамидис меглюмин не являются взаимозаменяемыми в пересчете на мг.

Применение Виндамэкса следует начинать как можно раньше в течение заболевания, когда клиническая польза в отношении прогрессирования заболевания может быть более очевидной. В то же время, если обусловленное амилоидом повреждение сердца является более выраженным, как в случае класса III по NYHA, решение о начале или продолжении терапии должно приниматься на усмотрение врача, обладающего знаниями по оказанию медицинской помощи пациентам с амилоидозом или кардиомиопатией. Имеются ограниченные клинические данные у пациентов с классом IV по NYHA.

Если после приема препарата возникает рвота, и в рвотных массах обнаруживается неповрежденная капсула Виндамэкса, то при возможности следует принять дополнительную дозу Виндамэкса. Если капсула не обнаружена, то нет необходимости принимать дополнительную дозу и следует вернуться к обычному режиму приема препарата на следующий день.

ОСОБЫЕ ГРУППЫ ПАЦИЕНТОВ

Применение у детей

Значимые данные поприменению препарата Виндамэкс у пациентов детского возраста отсутствуют. Препарат Виндамэкс не следует применять у пациентов детского возраста в связи с отсутствием данных.

Применение у пациентов пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста (в возрасте > 65 лет) коррекции дозы препарата не требуется (смотрите раздел "Фармакокинетика"),

Применение у пациентов с нарушением функции почек или печени

У пациентов с нарушениями функции почек или с нарушениями функции печени легкой или средней степени коррекции дозы препарата не требуется. Доступны ограниченные данные о пациентах с тяжелым нарушением функции почек (при клиренсе креатинина меньше или равном 30 мл/мин). Применение препарата Виндамэкс не изучалось у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, поэтому его следует применять с осторожностью в этой группе пациентов.

Резюме профиля безопасности

В данных по безопасности отражен уровень воздействия у 176 пациентов с ATTR-КМП, которые получали по 80 мг (которые принимались как 4 * 20 мг) тафамидиса меглюмина ежедневно в 30-месячном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с установленным диагнозом ATTR-КМП.

Частота нежелательных явлений у пациентов, получавших лечение с применением 80 мг тафамидиса меглюмина, была сходной и сопоставимой с плацебо.

О следующих нежелательных явлениях сообщалось чаще у пациентов, получавших лечение тафамидисом меглюмином в дозе 80 мг, в сравнении с плацебо: метеоризм [8 пациентов (4,5 %) в сравнении с 3 пациентами (1,7 %)] и повышение значений функциональных печеночных проб [6 пациентов (3,4%) в сравнении с 2 пациентами (1,1 %)]. Причинно- следственная связь не была установлена.

Виндамэкс 61 мг (тафамидис) соответствует 80 мг тафамидиса меглюмина. Тафамидис и тафамидис меглюмин не являются взаимозаменяемыми в пересчете на мг. Данные по безопасности для тафамидиса 61 мг недоступны, так как эта лекарственная форма не оценивалась в двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании фазы 3.

Женщинам, способным к деторождению, следует использовать надлежащие методы контрацепции в период приема тафамидиса и продолжить применение надлежащего метода контрацепции на протяжении 1 месяца после прекращения лечения тафамидисом (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания"),

Тафамидис следует добавить к стандарту оказания медицинской помощи для пациентов с транстиретиновым амилоидозом. Врачам следует проводить наблюдение за пациентами и продолжать оценивать потребность пациента в ином лечении, включая необходимость трансплантации органа, как часть стандарта оказания медицинской помощи. В связи с отсутствием доступных данных в отношении применения тафамидиса при трансплантации органов, применение тафамидиса следует прекращать у пациентов, которым проводится трансплантация органа.

Может возникать повышение показателей функциональных печеночных проб и снижение уровня тироксина (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" и "Побочное действие").

Этот лекарственный препарат содержит не более 44 мг сорбитола в каждой капсуле. Сорбитол является источником фруктозы.

Следует учитывать аддитивный эффект принимаемых одновременно препаратов, содержащих сорбитол (или фруктозу), а также потребление сорбитола (или фруктозы) с пищей.

Содержание сорбитола в лекарственных препаратах для перорального применения может повлиять на биодоступность других лекарственных препаратов для перорального применения при одновременном применении.

На основании фармакодинамического и фармакокинетического профиля можно полагать, что тафамидис не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Симптомы

Объем клинических данных о случаях передозировки препаратом минимален. В ходе клинических испытаний два пациента с диагнозом ATTR-КМП случайно приняли одну дозу тафамидиса меглюмина 160 мг, не испытав при этом каких-либо нежелательных явлений. В клинических исследованиях у здоровых добровольцев наивысшая доза тафамидиса меглюмина составляла 480 мг однократно. При приеме этой дозы было зарегистрировано одно нежелательное явление, связанное с лечением в виде гордеолума легкой степени тяжести.

Лечение

В случае передозировки следует при необходимости принять стандартные меры поддерживающей терапии.

В ходе клинического исследования среди здоровых добровольцев тафамидис меглюмин в дозировке 20 мг не индуцировал и не ингибировал изофермент CYP3A4 системы цитохрома Р450.

В исследованиях in vitro тафамидис ингибирует эффлюксный переносчик BCR.P (белок резистентности рака молочной железы (breast cancer resistant protein)) при дозе тафамидиса 61 мг/сутки при ИК50 на уровне 1,16 мкМ, а также может вызывать межлекарственные взаимодействия при клинически значимых концентрациях с субстратами этого переносчика (например, метотрексат, розувастатин, иматиниб).

В клиническом исследовании среди здоровых участников экспозиция розувастатина, субстрата BCRP, увеличивалась примерно в 2 раза после многократного ежедневного приема 61 мг тафамида.

Аналогичным образом тафамидис ингибирует активность переносчиков захвата ОАТ1 и ОАТЗ (переносчики органических анионов) при ИК50 на уровне 2,9 мкМ и 2,36 мкМ соответственно; и при клинически значимых концентрациях он может вызывать межлекарственные взаимодействия с субстратами этих переносчиков (например, с нестероидными противовоспалительными препаратами, буметанидом, фуросемидом, ламивудином, метотрексатом, осельтамивиром, тенофовиром, ганцикловиром, адефовиром, цидофовиром, зидовудином и зальцитабином). На основании данных in vitro максимальные прогнозируемые изменения в AUC субстратов ОАТ1 и ОАТЗ, по результатам определений, были менее 1,25 для дозы 61 мг тафамидиса, следовательно, ожидается, что ингибирование тафамидисом переносчиков О ATI или ОАТЗ не будет приводить к клинически значимым взаимодействиям.

Исследования лекарственного взаимодействия тафамидиса с другими лекарственными препаратами не проводились.

Отклонения от нормы результатов лабораторных исследований

Тафамидис может снижать сывороточные концентрации общего тироксина без сопутствующего изменения свободного тироксина (Т4) или тиреотропного гормона (ТТГ). Это наблюдение в отношении общих значений тироксина, вероятно, может быть результатом снижения связывания тироксина с транстиретином (TTR) или его вытеснения из-за высокой аффинности связывания тафамидиса с рецептором тироксина TTR. Никаких соответствующих клинических результатов, соответствующих дисфункции щитовидной железы, не наблюдалось.

Механизм действия

Тафамидис является селективным стабилизатором транстиретина (TTR). Тафамидис связывается с ТТР в участках связывания тироксина, стабилизируя тетрамер и замедляя диссоциацию на мономеры -- фактор, ограничивающий скорость, в процессе амилоидогенеза.

Фармакодинамические эффекты

Транстиретиновый амилоидоз -- это тяжелое инвалидизирующее заболевание, вызываемое накоплением в тканях различных нерастворимых фибриллярных белков, или амилоида, в количестве, достаточном для нарушения нормального функционирования. Диссоциация тетрамера транстиретина на мономеры является фактором, ограничивающим скорость, в патогенезе транстиретинового амилоидоза. Свернутые мономеры подвергаются частичной денатурации для образования альтернативно свернутых мономерных амилоидогенных промежуточных продуктов. Эти промежуточные вещества впоследствии неправильным образом собираются в растворимые олигомеры, профиламенты, филаменты и амилоидные фибриллы. Тафамидис связывается с отрицательной кооперативностью с двумя участками связывания тироксина на нативной тетрамерной форме транстиретина, что препятствует диссоциации на мономеры. Ингибирование диссоциации тетрамеров ТТР обосновывает применение тафамидиса у пациентов с транстиретиновой амилоидной кардиомиопатией (ATTR-КМП).

Анализ стабилизации ТТР использовался в качестве фармакодинамического маркера и для оценки стабильности тетрамера ТТР.

Тафамидис стабилизировал как тетрамер ТТР дикого типа, так и тетрамеры 14 клинически испытанных вариантов ТТР после приема тафамидиса один раз в сутки. Тафамидис также стабилизировал тетрамер ТТР для 25 вариантов, испытанных ex vivo, демонстрируя тем самым стабилизацию 40 амилоидогенных генотипов ТТР.

В многоцентровом международном двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании стабилизация ТТР наблюдалась в месяц 1 и сохранялась до месяца 30.

Биомаркеры, ассоциированные с сердечной недостаточностью (NT-proBNP и тропонин I), указывали в пользу тафамидиса относительно плацебо.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность была продемонстрирована в многоцентровом международном двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании 3 режимов лечения с участием 441 пациента с диким типом или с наследственным ATTR-KMII.

Пациенты были рандомизированы для получения либо тафамидиса меглюмина 20 мг (п = 88) или 80 мг [которые применялись в виде четырех капсул по 20 мг тафамидиса меглюмина] (п = 176), либо подобранного плацебо (п = 177) один раз в сутки в дополнение к стандартному лечению (например, диуретикам) на протяжении 30 месяцев. Распределение лечения стратифицировалось по наличию или отсутствию вариантного генотипа ТТР, а также по исходной степени тяжести заболевания (класс по NYHA). В таблице 1 описаны демографические данные пациентов и характеристики на исходном уровне.

Таблица 1. Демографические данные пациентов и характеристики на исходном уровне

------------------------T--------------------T---------------------¬
¦    Характеристика     ¦Объединенная группа ¦   Плацебо N = 177   ¦
¦                       ¦терапии тафамидисом ¦                     ¦
¦                       ¦      N = 264       ¦                     ¦
+-----------------------+--------------------+---------------------+
¦Возраст - лет                                                     ¦
+-----------------------T--------------------T---------------------+
¦Среднее значение       ¦     74,5 (7,2)     ¦     74,1 (6,7)      ¦
¦(стандартное           ¦                    ¦                     ¦
¦отклонение)            ¦                    ¦                     ¦
+-----------------------+--------------------+---------------------+
¦Медиана (минимум,      ¦     75 (46,88)     ¦     74 (51, 89)     ¦
¦максимум)              ¦                    ¦                     ¦
+-----------------------+--------------------+---------------------+
¦Пол - число (%)                                                   ¦
+-----------------------T--------------------T---------------------+
¦Мужчины                ¦     241 (91,3)     ¦     157 (88,7)      ¦
+-----------------------+--------------------+---------------------+
¦Женщины                ¦      23 (8,7)      ¦      20 (11,3)      ¦
+-----------------------+--------------------+---------------------+
¦Генотип ТТР - число (%)                                           ¦
+-----------------------T--------------------T---------------------+
¦ATTRm                  ¦     63 (23,9)      ¦      43 (24,3)      ¦
+-----------------------+--------------------+---------------------+
¦ATTRwt                 ¦     201 (76,1)     ¦     134 (75,7)      ¦
+-----------------------+--------------------+---------------------+
¦Класс - по NYHA (%)    ¦                    ¦                     ¦
+-----------------------+--------------------+---------------------+
¦Класс I по NYHA        ¦      24 (9,1)      ¦      13 (7,3)       ¦
+-----------------------+--------------------+---------------------+
¦Класс II по NYHA       ¦     162 (61,4)     ¦     101 (57,1)      ¦
+-----------------------+--------------------+---------------------+
¦Класс III по NYHA      ¦     78 (29,5)      ¦      63 (35,6)      ¦
L-----------------------+--------------------+----------------------
Сокращения: ATTRm -- вариантный транстиретиновый амилоид; ATTRwt -- транстиретиновый амилоид дикого типа; NYHA -- Нью- Йоркская кардиологическая ассоциация (New York Heart Association).
В рамках первичного анализа использовали иерархическую комбинацию, применяя метод Финкельштейна -- Шенфельда для оценки смертности от всех причин и частоты госпитализации в связи заболеваниями сердечно-сосудистой системы, которую определяли как число госпитализаций пациента (т. е. поступлений в больницу) в связи с сердечно-сосудистым заболеванием. Используя данный метод, сравнивали каждого пациента со всеми остальными пациентами в рамках каждой страты попарно, что продолжали далее, используя иерархический подход и смертность от всех причин, за которой следовала частота госпитализаций в связи с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, когда пациентов невозможно было дифференцировать на основании смертности.
Этот анализ показал значительное снижение (р = 0,0006) смертности от всех причин и частоты госпитализаций в связи с заболеваниями сердечно-сосудистой системы в объединенной группе, получавшей тафамидис в дозе 20 мг и 80 мг, в сопоставлении с плацебо (таблица 2).
Таблица 2. Первичный анализ с применением метода Финкельштейна -- Шенфельда (Ф-Ш) для оценки смертности от всех причин и частоты госпитализации в связи заболеваниями сердечно-сосудистой системы
---------------------------------------T-------------T-------------¬
¦           Первичный анализ           ¦Объединенная ¦   Плацебо   ¦
¦                                      ¦   группа    ¦   N = 177   ¦
¦                                      ¦   терапии   ¦             ¦
¦                                      ¦ тафамидисом ¦             ¦
¦                                      ¦   N = 264   ¦             ¦
+--------------------------------------+-------------+-------------+
¦Число    (%)    пациентов,     которые¦ 186 (70,5)  ¦ 101 (57,1)  ¦
¦оставались живы* к месяцу 30          ¦             ¦             ¦
+--------------------------------------+-------------+-------------+
¦Среднее число госпитализаций в связи с¦    0,297    ¦    0,455    ¦
¦заболеваниями      сердечно-сосудистой¦             ¦             ¦
¦системы  в  течение  30    месяцев (на¦             ¦             ¦
¦пациента  в  год)   среди   пациентов,¦             ¦             ¦
¦которые оставались живы к месяцу 30t  ¦             ¦             ¦
+--------------------------------------+-------------+-------------+
¦P-значение из метода Ф-Ш              ¦          0,0006           ¦
L--------------------------------------+----------------------------
*Трансплантация сердца и имплантация устройств для механической поддержки сердца считаются факторами, указывающими на приближение к терминальной стадии. Вследствие чего эти пациенты рассматриваются в анализе как эквивалентные смерти. Следовательно, подобных пациентов не включали в число "Число (%) пациентов, которые оставались живы к месяцу 30" даже при условии, что эти пациенты живы по результатам оценки состояния здоровья при последующем наблюдении через 30 месяцев.
|Описательное среднее значение среди тех, кто пережил 30 месяцев.
Анализ отдельных компонентов первичного анализа (смертность от всех причин и госпитализация в связи с заболеваниями сердечно-сосудистой системы) также показал значительное снижение значений для тафамидиса в сопоставлении с плацебо.
Отношение рисков для смертности от всех причин в модели пропорциональных рисков Кокса для объединенной группы получения тафамидиса составило 0,698 (95 % ДИ 0,508; 0,958), что указывает на снижение риска летального исхода на 30,2 % относительно группы получения плацебо (р = 0,0259).
Испытуемые, для которых сохраняется риск (общее число явлений)
-------------T---T----T---T----T---T----T---T----T---T----T---T----¬
¦Совокупность¦264¦259 ¦252¦244 ¦235¦222 ¦216¦209 ¦200¦193 ¦99 ¦ 0  ¦
+------------+---+----+---+----+---+----+---+----+---+----+---+----+
¦Тафамидис   ¦ 0 ¦ 5  ¦12 ¦ 20 ¦29 ¦ 42 ¦48 ¦ 55 ¦64 ¦ 71 ¦78 ¦ 78 ¦
+------------+---+----+---+----+---+----+---+----+---+----+---+----+
¦Плацебо     ¦177¦173 ¦171¦163 ¦161¦150 ¦141¦131 ¦118¦113 ¦51 ¦ 0  ¦
+------------+---+----+---+----+---+----+---+----+---+----+---+----+
¦            ¦ 0 ¦ 4  ¦ 6 ¦ 14 ¦16 ¦ 27 ¦36 ¦ 46 ¦59 ¦ 64 ¦75 ¦ 76 ¦
L------------+---+----+---+----+---+----+---+----+---+----+---+-----
Трансплантация сердца и имплантация устройств для механической поддержки сердца учитывались как смерть. Отношение рисков из модели пропорциональных рисков Кокса с учетом лечения, генотипа ТТР (вариантный и дикого типа) и класса согласно классификации Нью-Йоркской кардиологической классификации (NYHA) (классы I и II вместе и класс III NYHA) на исходном уровне в качестве факторов.
Отмечалось значительно меньше госпитализаций в связи с заболеваниями сердечно-сосудистой системы при применении тафамидиса в сравнении с плацебо при снижении риска на 32,4 % (таблица 3).
Таблица 3. Частота госпитализаций в связи с заболеваниями сердечно-сосудистой системы
------------------------------------T--------------T---------------¬
¦                                   ¦ Объединенная ¦    Плацебо    ¦
¦                                   ¦группа терапии¦    N = 177    ¦
¦                                   ¦ тафамидисом  ¦               ¦
¦                                   ¦   N = 264    ¦               ¦
+-----------------------------------+--------------+---------------+
¦Общее   (%)   число     пациентов с¦  138 (52,3)  ¦  107 (60,5)   ¦
¦госпитализациями    в       связи с¦              ¦               ¦
¦заболеваниями   сердечно-сосудистой¦              ¦               ¦
¦системы                            ¦              ¦               ¦
+-----------------------------------+--------------+---------------+
¦Госпитализации    в         связи с¦    0,4750    ¦    0,7025     ¦
¦заболеваниями   сердечно-сосудистой¦              ¦               ¦
¦системы в год*                     ¦              ¦               ¦
+-----------------------------------+--------------+---------------+
¦Отличие  лечения   в   объединенной¦            0,6761            ¦
¦группа   получения     тафамидиса в¦                              ¦
¦сопоставлении с плацебо  (отношение¦                              ¦
¦относительных рисков)*             ¦                              ¦
+-----------------------------------+------------------------------+
¦р-значение*                        ¦           <0,0001            ¦
L-----------------------------------+-------------------------------
Сокращение: NYHA -- Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация (New York Heart Association).
`Этот анализ был основан на модели с пуассоновской регрессией с лечением, генотипом ТТР (вариантный или дикий тип), классом по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) (классы I и II по NYHA вместе и класс III по NYHA) на исходном уровне, зависимостью лечения от генотипа ТТР и зависимостью лечения от класса по NYHA на исходном уровне в качестве факторов.
Эффект лечения тафамидисом на функциональную способность и состояние здоровья оценивался при помощи 6-минутного теста с ходьбой (6-Minute Walk Test (6MWT)) и оценки по Канзасскому вопросника для пациентов с кардиомиопатией -- общему резюме (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary (KCCQ-OS)) (состоящему из таких доменов, как общие симптомы, физические ограничения, качество жизни и социальные ограничения) соответственно. Значительный эффект лечения в пользу тафамидиса впервые наблюдался к месяцу 6 и оставался стабильным до месяца 30 по результатам, как расстояния в 6MWT, так и оценки по KCCQ-OS (таблица 4).
Таблица 4. 6MWT и KCCQ-OS, а также оценки по доменам, являющимся компонентами вопросника
------------T---------------------T----------------------T---------------T----------¬
¦Конечные   ¦  Средний исходный   ¦Изменение от исходного¦Отличие лечения¦р-значение¦
¦точки      ¦       уровень       ¦ уровня к месяцу 30,  ¦  от плацебо   ¦          ¦
¦           ¦        (СО)         ¦  среднее значение,   ¦    Среднее    ¦          ¦
¦           ¦                     ¦ рассчитанное методом ¦   значение,   ¦          ¦
¦           ¦                     ¦ наименьших квадратов ¦ рассчитанное  ¦          ¦
¦           ¦                     ¦         (СО)         ¦    методом    ¦          ¦
¦           +----------T----------+-----------T----------+  наименьших   ¦          ¦
¦           ¦Объединен-¦ Плацебо  ¦Объединен- ¦ Плацебо  ¦квадратов (95 %¦          ¦
¦           ¦ная группа¦ N = 177  ¦ная группа ¦          ¦      ДИ)      ¦          ¦
¦           ¦ терапии  ¦          ¦  терапии  ¦          ¦               ¦          ¦
¦           ¦тафамиди- ¦          ¦тафамидисом¦          ¦               ¦          ¦
¦           ¦   сом    ¦          ¦           ¦          ¦               ¦          ¦
¦           ¦ N = 264  ¦          ¦           ¦          ¦               ¦          ¦
+-----------+----------+----------+-----------+----------+---------------+----------+
¦6MWT*      ¦  350,55  ¦  353,26  ¦  -54,87   ¦ -130,55  ¦     75,68     ¦р< 0,0001 ¦
¦(метры)    ¦ (121,30) ¦ (125,98) ¦  (5,07)   ¦  (9,80)  ¦(57,56, 93,80) ¦          ¦
+-----------+----------+----------+-----------+----------+---------------+----------+
¦KCCQ-OS*   ¦  67,27   ¦  65,90   ¦   -7,16   ¦  -20,81  ¦     13,65     ¦р< 0,0001 ¦
¦           ¦ (21,36)  ¦ (21,74)  ¦  (1.42)   ¦  (1,97)  ¦ (9,48, 17,83) ¦          ¦
L-----------+----------+----------+-----------+----------+---------------+-----------
* Более высокие значения указывают на лучшее состояние здоровья.
Сокращения: 6MWT -- 6-минутный тест с ходьбой (6-Minute Walk Test); KCCQ-OS -- Канзасский вопросник для пациентов с кардиомиопатией -- общее резюме (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary); LS -- метод наименьших квадратов (least squares); ДИ -- доверительный интервал.
Результаты применения метода Ф-Ш, представленные коэффициентом выигрыша для объединенной конечной точки и ее компонентов (смертность от всех причин и частота госпитализаций в связи с заболеваниями сердечно-сосудистой системы), неизменно указывали в пользу тафамидиса в сопоставлении с плацебо с учетом дозы и по всем подгруппам (дикий тип, вариантный и класс I и II и III по NYHA) за исключением частоты госпитализаций в связи с заболеванияи сердечно-сосудистой системы при классе III по NYHA, которая выше в группе, получавшей лечение тафамидисом, по сравнению с плацебо (см. раздел "Способ применения и дозы"). Анализы 6MWT и KCCQ- OS также были в пользу тафамидиса относительно плацебо в каждой подгруппе.
При применении метода Ф-Ш индивидуально к каждой группе, получавшей определенную дозу, применение тафамидиса снижало объединенный показатель смертности от всех причин и частоты госпитализации в связи с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, как для дозы 80 мг, так и для дозы 20 мг по сравнению с плацебо (р = 0,0030 и р = 0,0048 соответственно). Результаты первичного анализа, 6MWT к месяцу 30 и KCCQ-OS к месяцу 30 были статистически значимыми для обеих доз тафамидиса меглюмина, 80 мг и 20 мг, в сопоставлении с плацебо, при этом результаты для обеих дозы были сходными.
Данные по эффективности для тафамидиса 61 мг недоступны, так как эта лекарственная форма не оценивалась в двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании фазыЗ. Виндамэкс 61 мг (тафамидис) соответствует 80 мг тафамидиса меглюмина. Тафамидис и тафамидис меглюмин не являются взаимозаменяемыми в пересчете на мг. Относительная биодоступность тафамидиса 61 мг сходна с тафамидиса меглюмином 80 мг в равновесном состоянии (см. раздел "Фармакокинетика").
Однократная пероральная сверхтерапевтическая доза 400 мг раствора тафамидиса меглюмина у здоровых добровольцев, как было показано, не приводила к удлинению интервала QTc.
Европейское агентство по лекарственным средствам отклонило требование о представлении результатов исследований с тафамидисом во всех подгруппах пациентов детского возраста при транстиретиновом амилоидозе (см. раздел "Способ применения и дозы" для ознакомления с информацией о применении у детей).

Фармакокинетика:
Всасывание
При однократном приеме внутрь одной капсулы препарата Виндамэкс натощак максимальная концентрация в плазме (Сmах) достигалась спустя 4 часа (tmax -- медиана времени достижения максимальной концентрации).
Одновременный прием высококалорийной пищи с высоким содержанием жиров снижал скорость, но не степень всасывания. Полученные результаты подтвердили возможность приема препарата Виндамэкс в независимости от приема пищи.
Распределение
Тафамидис очень хорошо связывается с белками (>99 %) плазмы крови. Наблюдаемый равновесный объем распределения тафамидиса составляет 18,5 литра.
Степень связывания тафамидиса с белками плазмы крови была оценена в исследованиях с плазмой крови животных и человека. Сродство тафамидиса к TTR выше, чем к альбумину. В результате тафамидис преимущественно связывается с TTR, несмотря на то, что концентрация альбумина в плазме крови (600 мкМ) значительно превышает концентрацию TTR (3,6 мкМ).
Метаболизм и выведение
Однозначное подтверждение того, что тафамидис выводится у .человека с желчью, отсутствует, однако на основании результатов доклинических исследований предполагается, что метаболизм тафамидиса протекает путем глюкуронирования с последующим выведением с желчью. Этот путь метаболизма и выведения наиболее вероятен для человека, так как примерно 59 % от всей принятой дозы обнаруживается в фекалиях и примерно 22 % обнаруживается в моче. Исходя из результатов популяционного фармакокинетического анализа, кажущийся пероральный клиренс тафамидиса составляет 0,263 л/ч, а средний период полувыведения для популяции -- приблизительно 49 часов.
Линейность по дозе и времени
Воздействие приема однократной суточной дозы тафамидиса меглюмина увеличивалось с увеличением однократной дозы до 480 мг и многократных доз до 80 мг в сутки. В целом, увеличение было пропорционально или почти пропорционально дозе, и клиренс тафамидиса был постоянным на протяжении времени.
Относительная биодостпуность тафамидиса 61 мг сходна с биодоступностью тафамидиса меглюмина 80 мг в равновесном состоянии. Тафамидис и тафамидис меглюмин не являются взаимозаменяемыми в пересчете на мг.
Фармакокинетические параметры были схожими после однократного и многократного приема тафамидиса меглюмина в дозе 20 мг, что указывает на отсутствие индукции или ингибирования метаболизма тафамидиса.
Результаты однократного ежедневного приема перорального раствора тафамидиса меглюмина в дозе от 15 до 60 мг в течение 14 дней продемонстрировали достижение равновесного (ss) состояния в 14 день.
ПРИМЕНЕНИЕ В ОСОБЫХ ПОПУЛЯЦИЯХ
Пациенты пожилого возраста: по результатам популяционного фармакокинетического анализа у пациентов в возрасте 65 лет и старше расчетный кажущийся пероральный клиренс препарата в равновесном состоянии был в среднем на 15 % ниже, чем у пациентов младше 65 лет. Однако такое различие в клиренсе вызывает увеличение на < 20 % средних значений Сmах и AUC в сравнении с более молодыми людьми и не является клинически значимым.
Пациенты с нарушениями функции почек: применение препарата Виндамэкс у пациентов с нарушениями функции почек специально не изучалось. Влияние клиренса креатинина на фармакокинетику (ФК) тафамидиса было изучено в популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с клиренсом креатинина > 18 мл/мин. При вычислении фармакокинетических показателей не было выявлено никаких различий кажущегося перорального клиренса тафамидиса между пациентами с клиренсом креатинина < 80 мл/мин и пациентами с клиренсом креатинина > 80 мл/мин. У пациентов с нарушениями функции почек коррекция дозы препарата не требуется.
Пациенты с нарушениями функции печени: Фармакокинетические данные указывали на снижение системной экспозиции (примерно на 40%) и повышение общего клиренса (0,52 л/ч по сравнению с 0,31 л/ч) тафамидиса меглюмина у людей с нарушениями функции печени средней степени (7-9 баллов по шкале Чайлда -- Пью включительно) по сравнению со здоровыми людьми, что было связано с более высокой концентрацией несвязанной фракции тафамидиса. Поскольку у пациентов с нарушениями функции печени средней степени концентрации TTR снижены в сравнении со здоровыми людьми, коррекция дозировки не требуется, так как стехиометрии тафамидиса с его белком-мишенью (TTR) будет достаточно для стабилизации тетрамера TTR. Информация об экспозиции препарата Виндамэкс у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени отсутствует.
Взаимосвязь параметров фармакокинетики и фармакодинамики
Данные исследований in vitro показали, что тафамидис не оказывает значительного ингибирующего влияния на ферменты CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 цитохрома Р450. Ожидается, что тафамидис не будет вступать в клинически значимые межлекарственные взаимодействия, обусловленные индукцией CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4.
Исследования in vitro указывают на то, что маловероятно, что тафамидис будет вступать в межлекарственные взаимодействия при клинически значимых концентрациях с субстратами УДФ-глюкуронозилтрансферазы (UGT) на системном уровне. Тафамидис может ингибировать активность UGT 1А1 в кишечнике.
Тафамидис продемонстрировал низкий потенциал к ингибированию белка множественной лекарственной устойчивости (Multi-Drug Resistant Protein -- MDR1) (также известного как Р-гликопротеин; P-gp) на системном уровне и в желудочно-кишечном (ЖК) тракте, переносчика органических катионов 2 (organic cation transporter 2 -- ОСТ2), переносчика экструзии лекарственных препаратов и токсинов 1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1
* MATE1) и MATE2K, полипептидного переносчика органических анионов 1В1 (organic anion transporting polypeptide 1B1 -- OATP1B1) и OATP1B3 при клинически значимых концентрациях.

2 года.

Не применять препарат по истечении срока годности.

Хранить при температуре не выше 25 град.C.

Хранить в недоступном для детей месте.